Patologia Geral - Acúmulos Intracelulares e Pigmentações

Pigmentação: Formação e/ou acúmulo normal ou patológico, de pigmentos em certos locais do organismo.

Origem dos pigmentos:
- Endógenos
- Exógenos

Pigmentos endógenos e exógenos

> Endógenos
- Derivados da hemoglobina - bilirrubina, hemossiderina, hematina.
- Mioglobina
- Melanina
- Lipofuesina

> Exógenos
- Carvão

• Processo de formação da bilirrubina

> Origem da bilirrubina NÃO conjugada:

A maior parte da bilirrubina (80-85%) provém da degeneração de hemácias velhas (cerca de 0,8% das hemácias são destruídas diariamente). O restante provém de outras proteínas hêmicas (citocromos e mioglobina).

No citoplasma dos macrófagos, a hemoglobina é quebrada em globina (proteína) e heme. A globina é digerida em aminoácidos que serão reutilizados.

O heme é cindido por ação da enzima heme-oxidase. Perde o ferro e a porfirina tem seu anel tetrapirrólico aberto a nível de uma das pontes de meteno, com liberação de uma molécula de monóxido de carbono (CO). O pigmento que resulta é a biliverdina. Esta sofre ação da enzima biliverdina-redutase e passa a bilirrubina, um pigmento amarelo.

A bilirrubina (na forma não-conjugada, ou indireta) é liberada pelas células do SRE (Sistema Reticulo Endotelial) e, sendo pouco hidrossolúvel, circula no plasma ligada à albumina. Esta variedade de bilirrubina é processada para eliminação no fígado.

> Papel do fígado:

O fígado tem um papel central no metabolismo e excreção da bilirrubina. A bilirrubina não conjugada é captada pelos hepatócitos, que adicionam 2 moléculas de ácido glicurônico à bilirrubina por molécula, tornando-a hidrossolúvel. Esta forma, dita conjugada ou direta, é secretada ativamente pelos hepatócitos para o interior dos canalículos biliares existentes entre eles. É a forma encontrada na bile.

> Fases do processo:
O metabolismo hepático da bilirrubina envolve 3 fases: 1) captação, 2) conjugação e 3) excreção. Esta última é o passo limitante e o mais susceptível de falha em caso de doença hepatocítica.

1. Captação: a bilirrubina é removida da albumina na superfície sinusoidal dos hepatócitos por um sistema de alta capacidade. É um sistema de transporte facilitado que permite equilibrar a concentração de bilirrubina dentro e fora do hepatócito. Como a bilirrubina que entra é logo ligada a proteínas chamadas ligandinas, a concentração de bilirrubina livre no citoplasma é sempre baixa, de modo que o equilíbrio é favorável à entrada de mais bilirrubina.
2. Conjugação: ocorre no retículo endoplasmático liso do hepatócito, catalisada pela enzima UDP-glicuronil-transferase, em 2 passos, formando primeiro monoglicuronato, depois diglicuronato, que é a forma predominante.
3. Secreção: é um processo de transporte ativo com consumo energético, e o passo limitante de todo o processo. Ocorre a nível da membrana do hepatócito que constitui a parede dos canalículos biliares. Quando este processo está diminuído, a bilirrubina que continua sendo conjugada no citoplasma do hepatócito não pode ser excretada na bile e termina por passar para o sangue, um processo chamado regurgitação. Normalmente toda bilirrubina excretada está na forma conjugada.

> Destino final da bilirrubina:

No íleo e intestino grosso , os glicuronatos são removidos por enzimas bacterianas (beta-glicuronidases), resultando os urobilinogênios, que são incolores. Estes são oxidados a compostos corados, as urobilinas ou estercobilinas, que dão cor às fezes. Parte da urobilina reabsorvida nos intestinos (ciclo enterohepático) é excretada na urina, dando-lhe cor amarela.

• Distúrbios relacionados a bilirrubina

1 - Icterícia pré-hepática - pode ocorrer devido a hemólise (destruição de hemácias).
2 - Icterícia hepática - pode ocorrer devido uma lesão no fígado como, por exemplo: cirrose.
3 - Icterícia pós-hepática - ocorre geralmente por alguma obstrução no momento da excreção da bilirrubina.

1. Icterícia pré-hepática:Pode ser decorrente de doença auto-imune, onde são produzidos anticorpos contra a membrana de eritrócitos, ocorrendo hemólise. A icterícia pré-hepática pode ser decorrente também de excesso de cobre no sangue, que leva a hemólise, isso é comum em ovinos que ingerem sal de bovino. A lise de hemácias (hemólise) também pode ser de corrente de um protozoário como a Babesia. Outra causa de hemólise pode ser devido a Leptospirose.
   Independente do motivo, a hemólise vai levar a uma superprodução de bilirrubina, a quantidade de bilirrubina não conjugada excede a capacidade do fígado de removê-la.
   Como há muita bilirrubina não conjugada para ser processada, nem toda bilirrubina conjugada que se forma é secretada para bile. Parte reflui para o sangue a partir dos próprios hepatócitos, aumentando os níveis séricos de bilirrubina conjugada.
   
2. Icterícia hepática: Ocorre devido uma lesão no fígado, como por exemplo nos casos de hepatites e cirroses.
   Em uma hepatite por vírus há lesão dos hepatócitos, envolvendo as três fases do metabolismo da bilirrubina. A secreção é o mais atingido. Em conseqüência, grande quantidade de bilirrubina conjugada entra no sangue. A bilirrubina não-conjugada também aumenta devido à redução da captação e conjugação.
   
3. Icterícia pós-hepática: As principais causas são cálculos biliares a nível do canal colédoco e tumores que comprimem as vias biliares extrahepáticas, como o carcinoma da cabeça do pâncreas.
   Uma colangiohepatite (inflamação do ducto biliar e do fígado) pode levar a icterícia pós-hepática, e essa inflamação pode ser decorrente de intoxicações bacterianas e plantas tóxicas.
   Outra causa deste tipo de icterícia é a obstrução dos canaliculos biliares por parasitas, como por exemplo a Fasciula hepática, esse parasita se multiplica e vive nos canalículos biliares. Também é comum ocorrer compressão dos ductos biliares devido neoplasia no fígado.

Imagem 1. Icterícia generalizada causada por Leptospirose.



Imagem 2. Icterícia generalizada causada por Leptospirose.



Imagem 3. Intoxicação por cobre em ovinos.



Imagem 4. Fígado ictérico e com focos de necrose.

• Hemossiderina

> Pigmento que possui molécula de ferro na sua composição, sendo também derivado das hemácias.

> Nos casos de anemia, se a quantidade de ferro está diminuída, pode ser a causa, não produzindo hemácias adequadamente.

> Avaliação de ferro se faz na medula óssea e no fígado
- Consegue-se mensurar a quantidade de ferro, tanto no fígado como na medula óssea, com um corante Azul da Prússia.

• Melanina

> Pigmento endógeno sendo mais importante na pele. É um pigmento produzido pelos melanócitos, que produzem esse pigmento a partir de um aminoácido Tirosina.

> Função da melanina: Absorver a radiação U. V. (ultravioleta) não deixando que afete o núcleo da célula, para que haja a quebra de bases no DNA, evitando assim que ocorra um erro genético do DNA e que essa célula venha a sofrer mitoses, pois, se isso ocorrer as outras células que irão originar dessa mitose nascerão com o erro genético do DNA, e com o tempo pode-se desenvolver uma neoplasia

> Localização normal da melanina:
- Tecido cutâneo (pele)
- Olho (retina, corpo ciliar, íris e coróide)
- Encéfalo (pia-máter) de ruminantes - dando a característica enegrecida da pia-máter.

> Alterações relacionadas com a melanina

- Melanose: É a deposição de melanina em uma localização anormal. São deposições de melanina nas serosas, particularmente nas meninges, pleura, cápsula do fígado, camada íntima da aorta.

- Melanoma: Produção excessiva de melanina, que está relacionada à um quadro neoplásico. Existem também, melanomas que não produzem nada de melanina, e isso é extremamente agressivo, a célula não consegue nem produzir melanina (esse melanoma é chamado de Melanoma Amelanócito).