Patologia Geral - Distúrbios Hemodinâmicos

1. EDEMA
   
   
2. CHOQUE
   
   
3. COAGULAÇÃO INTRAVASCULAR DISSEMINADA
   

• EDEMA

Conceito: É o acúmulo de líquido no interior das células, no interstício ou no interior de cavidades.

Tipos de edema:
- Localizado (inflamatório ou não inflamatório)
- Generalizado (inflamatório ou não inflamatório)


Etiopatogênese do edema (mecanismos que levam ao edema):

1. Aumento da pressão hidrostática intravascular
   Pode ser decorrente de:
   - Insuficiência cardíaca congestiva (ICC)
   - Cirrose hepática (hipertensão portal) - isso é importante porque o fígado é responsável pela produção de grande parte de proteínas, e se o fígado estiver lesionado vai diminuir a produção dessas proteínas, levando a queda da pressão oncótica.
   - Obstrução do retorno venoso (trombos, neoplasias)
   
   *O que é pressão oncótica?
   Pressão oncótica é a pressão osmótica gerada pelas proteínas no plasma sanguíneo, ou seja, é a pressão que existe no interior dos vasos.
   
   
2. Diminuição da pressão Oncótica
   Diminuição da pressão oncótica plasmática pode ocorrer devido a:
   - Perda de proteína (parasitismo, glomerulopatias) - no caso de glomerulopatias como a glomerulonefrite, vai ocorrer a diminuição da pressão oncótica pois, vai perder muita proteína que não é mais retida, ou seja, filtrada no glomérulo e acaba passando para urina (proteinúria) onde é eliminada.
   - Redução da síntese proteica (desnutrição, cirrose)
   
   
3. Aumento da Permeabilidade Capilar
   Ocorre devido:
   - Toxinas bacterianas - essas toxinas vão "abrir" a parede do vaso e o liquido irá sair do interior do vaso.
   - Aminas vasogênicas ou vasoativas - Toda vez que ocorrer inflamação, vai ocorrer liberação dessas substâncias.
   - Alterações metabólicas (azotemia, hipóxia, choque)
   * O que é AZOTEMIA?
   É o acumulo de nitrogênio no sangue. Nitrogênio é derivado de proteína e aminoácido. Esse acúmulo ocorre quando o fígado não consegue quebrar a proteína. Essas moléculas são tóxicas e dilatam a parede do vaso causando edema.
   
   
4. Obstrução Linfática
   Essa obstrução pode ser devido:
   - Processos Inflamatórios
   - Neoplasias
   
   > Se a capacidade de drenagem dos vasos linfáticos estiver comprometida, não irá ocorrer a drenagem do liquido que sai do capilar. Isso pode ocorrer devido a processos neoplasicos.
   
   > Inflamação da parede do vaso linfático: Linfangite
   
   > Neoplasia pode crescer dentro do vaso ou invadir o vaso linfático. Uma vez dentro da corrente sanguínea essa neoplasia pode chegar a qualquer órgão.
   
   > Se a pressão Hidrostática for maior que a Oncótica, irá ocorrer acumulo de liquido no espaço intersticial.

Nomenclatura dos Edemas:

1. Edema Intracelular
2. Edema nas cavidades corpóreas
   - Tórax: Hidrotórax
   - Abdômen: Hidroperitônio - Ascite
   - Bolsa Escrotal: Hidrocele
   
   OBS: ANASARCA - Edema generalizado em subcutâneo e nas cavidades.

Imagem 01. Edema pulmonar (Imagem: Prof. Dr. Osimar Carvalho Sanches)

• CHOQUE

Conceito: É um colapso circulatório caracterizado por uma hipotensão significativa.

OBS: É uma incapacidade generalizada do sistema circulatório de perfundir as células e tecidos com teores adequados de oxigênio e nutrientes.

Classificação:

1. Choque Séptico (endotóxico) - infecções bacterianas (gram (-) principalmente).
2. Choque Cardiogênico
3. Choque Anafilático - origem hipersensibilidade tipo I.
4. Choque Neurogênico
5. Choque Hipovolêmico - diminuição da quantidade de sangue ou liquido dentro do vaso.

1. Choque Séptico - Endotoxemia
   É o provocado principalmente por bactérias Gram-negativas produtoras de endotoxina (lipopolissacarídeos). E menos frequente por bactérias Gram-positivas e fungos.
   
   As toxinas fazem com que as válvulas do vaso se abram todas de uma unica vez, então a pressão cai.
   
   
2. Choque Cardiogênico
   É produzido quando o coração é incapaz de bombear adequadamente o sangue.
   
   Ex.: Infarto, impossibilidade de contração eficaz e por tamponamento cardíaco (hidro ou hemopericárdio)
   
   
3. Choque Anafilático
   Resulta de uma reação antígeno-anticorpo mediada por IgE na superfície dos mastócitos e basófilos resultando da liberação de aminas vasoativas (Histamina) - Hipersensibilidade do tipo I.
   
   
4. Choque Hipovolêmico
   Resulta da perda brusca de líquidos do organismo.
   
   Ex.: Hemorragias, queimaduras, diarréias.

Patogênese do Choque Séptico:
Imagem 02. Observe que o Monócito libera fatores quimiotáticos, devido a presença do LPS (lipopolissacarídeos), onde então esses faotres quimiotáticos atraem células como Neutrófilos, que liberam enzimas e radicais livres, provocando um aumento da permeabilidade do vasos, levando ao edema.

• COAGULAÇÃO INTRAVASCULAR DISSEMINADA - CID

Conceito: É a formação disseminada ou, às vezes, localizada de microtrombos em capilares, arteriolas e vênulas.


Fatores predisponente da CID:

1. Agentes infecciosos (Septicemia) - endotoxinas
2. Vírus com tropismo pelos endotélios - toda vez que ocorre lesão endotelial aitva a cascata de coagulação, pois vai liberar tromboplastina. O vírus mata a célula que libera tromboplastina.
   
3. Complexo Ag-Ac (reação de Hipersensibilidade do tipo III)
4. Destruição tecidual (traumatismo extenso, queimaduras)
5. Toxinas (venenos de serpentes)
6. Neoplasias malignas podem iniciar a CID

Imagem 03. Esquema geral da coagulação sanguínea.



Imagem 04. Sistema da fibrinólise e fatores Antitrombóticos.


Sequencia da formação da cascata de coagulação (imagem 05, 06 e 07):

Imagem 05.
Imagem 06.

Imagem 07.



Imagem 08. CID - Cérebro (Imagem: Prof. Dr. Osimar Carvalho Sanches)



Coagulação Intravascular Disseminada - CID:

> Ativ. Sist. de coagulação ---> Trombina em grande quantidade ---> ---> Fibrina PrecipitadaMicrotrombos na circulação ---> Isquemia

> da Trombina em grande quantidade pode levar também a ---> Fibrinólise ---> que pode levar a 2 caminhos, sendo o 1º --> Lesão de Reperfusão --> ou pode levar a uma 2º --> Fibrinólise esgotada ---> Microtrombos na circulação ---> Isquemia


Imagem 09. Trombo em vaso pulmonar (Imagem: Prof. Dr. Osimar Carvalho Sanches)



Imagem 10. Microtrombo em bulbo cerebral. (Imagem: Prof. Dr. Osimar Carvalho Sanches)


* O que é lesão de reperfusão?
É a sequela de quando as células estão adaptadas a trabalhar em baixa concentração de O2, quando um trombo é retirado vem uma quantidade muito grande de O2 para aquelas células que estavam adaptadas a trabalhar com baixa concentração de O2, com a retirada do trombo vem um excesso de O2 carreado pelas hemácias, esse O2 excessivo para aquelas células leva a produção muito grande de radicais livres, levando a lesão do endotélio.

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Patologia Geral - Distúrbios Circulatórios (Hiperemia/Congestão/Hemorragia)

• Hiperemia

Conceito: Aumento do volume sangüíneo localizado em um órgão ou parte dele, com conseqüente dilatação vascular.

Ocorre por alteração no sistema
- Pressão arterial X Resistência Pré e Pós capilar

> Classificação da Hiperemia:

- Hiperemia Ativa ou Arterial
Aumento do fluxo sangüíneo arterial por aumento da pressão arterial e/ou diminuição da resistência pré capilar.

Divide-se em:
1 --> Hiperemia Ativa Fisiológica
2 --> Hiperemia Ativa Patológica

1. Hiperemia Ativa Fisiológica: Aumento do suprimento de O2 e nutrientes, paralelamente há demanda de maior trabalho. Ocorre expansão do leito vascular, com os vasos de reserva se tornando funcionais.
   Exemplos:
   - Tubo gastrointestinal durante a digestão
   - Musculatura esquelética durante exercícios físicos
   - Cérebro durante estudo
   - Glândula mamária durante lactação
   - Rubor facial após hiperestimulação psíquica
   
   
   
2. Hiperemia Ativa Patológica: Aumento do fluxo sangüíneo devido à liberação local de mediadores inflamatórios (devido a agressão ao tecido), com relaxamento de esfíncteres pré-capilares e diminuição da resistência pré-capilar. Do mesmo modo que na hiperemia fisiológica, ocorre expansão do leito vascular, com os vasos de reserva se tornando funcionais.
   Exemplos:
   - Injúria térmica (queimaduras ou congelamento)
   - Irradiações intensas
   - Infecções
   - Inflamação aguda
   
   Na hiperemia Ativa Patológica ocorre a liberação de mediadores inflamatórios ou químicos, que vão fazer com que o vaso se dilate. Esses mediadores químicos são liberados quando o tecido é lesionado, como por exemplo, por bactérias.
   Na inflamação, esses mediadores químicos fazem com que as valvulas do vaso fiquem relaxadas, e o sangue irá fluir completamente enchendo o leito capilar onde ocorreu a inflamação.
   Exemplos de mediadores químicos são: histamina, heparina, TNF- α (Fator de Necrose Tumoral), IL (Interleucinas), etc.
   
   Mas, porque isso ocorre? Essa liberação de mediadores químicos, que irá resultar em todo esse processo descrito anteriormente, ocorre para chegar mais células de defesa ao local.

> Características da Hiperemia Patológica:

- Características Macroscópicas:
"In vivo" = Aumento de volume, avermelhamento, aumento da temperatura local (quando em superfícies corporais) e as vezes pulsação.
Como diferenciar um tumor cancerígeno de um processo inflamatório agudo? Basta colocar o dorso da mão sobre o local, se estiver com aumento da temperatura local, ou até mesmo uma pulsação, significa que é um processo inflamatório agudo, pois, se for um tumor cancerígeno não terá aumento da temperatura local e nem pulsação.

- Características Microscópicas:
Hiperemia Ativa Fisiológica: Ingurgitamento vascular, com hemácias em posição periférica no fluxo laminar.
Hiperemia Ativa Patológica: Ingurgitamento vascular, com leucócitos em posição periférica no fluxo laminar. "Marginação, pavimentação e diapedese leucocitária". Na Hiperemia Ativa Patológica os leucócitos estão na periferia para passar para o local da inflamação, eles passam através de um processo chamado diapedese.
Como ocorre o processo de diapedese? As células da parede do vaso passam a emitir moléculas químicas, o que promove o ancoramento de leucócito, e através disso ele consegue passar entre as células da parede do vaso, chegando ao local da inflamação, ou seja, no tecido.

Imagem 01. - Hemácias em posição periférica no fluxo laminar (Hiperemia Ativa Fisiológica).


Imagem 02. - Leucócitos em posição periférica no fluxo laminar (Hiperemia Ativa Patológica).


- Hiperemia Passiva
Conceito:
Diminuição da drenagem venosa por aumento da resitência Pós Capilar.
Está relacionado com a parada, ou seja, com estrangulação venosa.
É quando a valvula do capilar se fecha e o sangue não sai do capilar, consequentemente não indo para veia.

Divide-se em:
1 --> Hiperemia Passiva Local
2 --> Hiperemia Sistêmica

1. Hiperemia Passiva Local:
   Pode ocorrer devido:
   - Obstrução ou compressão vascular
   - Torção de vísceras (Hiperemia Passiva aguda) - um exemplo é a torção gástrica, que não é incomum no cão. Isso ocorre quando o cão come um excesso de ração de uma única vez (principalmente rações comerciais secas) e depois ele faz algum exercício.
   - Trombos venosos
   - Compressão vascular por neoplasias, abscessos, granulomas
   
   
2. Hiperemia Passiva Sistêmica:
   Pode ocorrer devido:
   - Insuficiência Cardíaca Congestiva
   - Trombose e embolia pulmonar
   - Lesões pulmonares extensas (enfisemas graves em eqüinos, neoplasias pulmonares, etc...).
   
   No caso de trombose e embolia pulmonar, vai ocorrer uma obstrução do sangue no pulmão, consequentemente não voltando sangue para o coração. Devido essa obstrução o plasma passa para os alvéolos e o animal passa a desenvolver edema pulmonar, o que culmina com a sua morte. Mesmo que essa obstrução não seja total, o sangue vai passar, só que em pequenas quantidades, e não vai ser suficiente para oxigenar as células, que vão sofrer degeneração e consequentemente necrose.
   
   ICC (insuficiência cardíaca congestiva), pode ser ICC Direita ou ICC Esquerda. No caso de ICC Direita, pode ocorrer devido um problema na válvula Tricúspide (mais comum) ou na válvula pulmonar. Se o caso for um problema na válvula Tricúspide por exemplo, o que irá ocorrer é que, essa válvula após a sístole ventricular direita não se feche completamente (válvula pode estar degenerada - endocardiose), e parte do sangue irá se acumular no átrio direito, e isso ocorre frequentemente até o momento em que esse sangue retorna pela veia cava caudal, onde então o sangue passa para o fígado levando ao que nós chamamos de "fígado em noz-moscada".
   Se for uma ICC Esquerda, o sangue irá voltar pela veia pulmonar, ocorrendo o acumulo de sangue no pulmão, onde o plasma acaba passando para os alvéolos, levando ao edema pulmonar.

> Conseqüências da Hiperemia
- Edema (Hip. ativa e passiva)
O aumento da pressão hidrostática eleva a filtração e reduz a reabsorção capilar.
- Hemorragias (Hip. ativa e passiva)
Por diapedese ou por ruptura de capilares e pequenas vênulas.
- Degenerações, Necrose e Fibrose (Hip. passiva)
Por redução do afluxo de O2 e nutrientes.
- Trombose (Hip. passiva)
Por diminuição da velocidade do fluxo.

• Hemorragia

Conceito: Extravasamento sanguíneo para fora do sistema cardiovascular.

> Classificação das Hemorragias:

1. Quanto à origem:
   - Venosa
   - Arterial
   - Capilar
   - Cardíaca
2. Quanto à relação com o organismo:
   - Externas ou superficiais
   - Internas com fluxo externo (prefixo + rragia)
   - Ocultas (sem fluxo externo), Viscerais, Cavitárias (Hemo + sufixo)
3. Quanto ao mecanismo de formação:
   - Por rexe (ruptura)
   - Por diabrose ou erosão dos vasos
   - Por diapedese (diátese)
4. Quanto à morfologia:
   - Petéquias (1 a 2mm)
   - Púrpuras (~1cm)
   - Equimoses (2 a 3cm)
   - Sufusões (manchas)
   - Hematomas

Imagem 03. - Hemorragia no estômago. (Imagem: Prof. Dr. Osimar Carvalho Sanches)

Imagem 04. - Petéquias. (Imagem: Prof. Dr. Osimar Carvalho Sanches)


Imagem 05 e 06. - Hemorragia no encéfalo. (Imagens: Prof. Dr. Osimar Carvalho Sanches)


> Etiologia das Hemorragias:

1. Traumática
   
   
2. Hemática
   > que pode ser devido:
   - Intoxicações
   Ex.: Dicumarinicos, bloqueia a vitamina K não havendo a formação de fibrina, consequentemente não tem o "tampão" (coagulação) e lesiona a parede do vaso levando a hemorragia.
   - Hipovitaminose
   - Hepatopatias
   O fígado produz a maioria dos fatores da cascata de coagulação, e se o fígado estiver lesionado não irá produzir adequadamente, ocorrendo hemorragia. Ex.: hepatite crônica e cirrose.
   - Trombocitopenia
   Redução do número de plaquetas no sangue. Isso é importante porque quem libera fibrinogenio é a plaqueta e ela libera substâncias que atraem outras plaquetas (PAF - Fator ativador de Plaquetas) e se interagem com as fibrinas.
   - Coagulopatias
   
   
3. Vascular
   > pode ser decorrente de:
   -> Hipertensão intravascular
   -> Toxinas e Agentes Infecciosos
   - Peste Suína Clássica e Africana
   - Pasteurella multocida
   - Bacillus anthracis
   

> Consequências das Hemorragias:

Depende de fatores como:
- Local
- Volume
- Velocidade de perda

Grave
- Quando afeta órgão essencial
- Perda rápida de grande volume de sangue
- Risco de morte / Choque

A hemorragia pode variar ainda de leve à moderada.


> Resolução das Hemorragias:

- Hemostasia (parada da hemorragia) que pode ser através da cascata de coagulação ou cirurgia.
- Absorção do coágulo (nas menores)
- Organização e Fibrose (nas maiores)
- Encistamento
- Colonização bacteriana - pelo fato do sangue ser um importante meio de cultura.
- Supuração (formação de pus)

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Patologia Geral - Acúmulos Intracelulares e Pigmentações

Pigmentação: Formação e/ou acúmulo normal ou patológico, de pigmentos em certos locais do organismo.

Origem dos pigmentos:
- Endógenos
- Exógenos

Pigmentos endógenos e exógenos

> Endógenos
- Derivados da hemoglobina - bilirrubina, hemossiderina, hematina.
- Mioglobina
- Melanina
- Lipofuesina

> Exógenos
- Carvão

• Processo de formação da bilirrubina

> Origem da bilirrubina NÃO conjugada:

A maior parte da bilirrubina (80-85%) provém da degeneração de hemácias velhas (cerca de 0,8% das hemácias são destruídas diariamente). O restante provém de outras proteínas hêmicas (citocromos e mioglobina).

No citoplasma dos macrófagos, a hemoglobina é quebrada em globina (proteína) e heme. A globina é digerida em aminoácidos que serão reutilizados.

O heme é cindido por ação da enzima heme-oxidase. Perde o ferro e a porfirina tem seu anel tetrapirrólico aberto a nível de uma das pontes de meteno, com liberação de uma molécula de monóxido de carbono (CO). O pigmento que resulta é a biliverdina. Esta sofre ação da enzima biliverdina-redutase e passa a bilirrubina, um pigmento amarelo.

A bilirrubina (na forma não-conjugada, ou indireta) é liberada pelas células do SRE (Sistema Reticulo Endotelial) e, sendo pouco hidrossolúvel, circula no plasma ligada à albumina. Esta variedade de bilirrubina é processada para eliminação no fígado.

> Papel do fígado:

O fígado tem um papel central no metabolismo e excreção da bilirrubina. A bilirrubina não conjugada é captada pelos hepatócitos, que adicionam 2 moléculas de ácido glicurônico à bilirrubina por molécula, tornando-a hidrossolúvel. Esta forma, dita conjugada ou direta, é secretada ativamente pelos hepatócitos para o interior dos canalículos biliares existentes entre eles. É a forma encontrada na bile.

> Fases do processo:
O metabolismo hepático da bilirrubina envolve 3 fases: 1) captação, 2) conjugação e 3) excreção. Esta última é o passo limitante e o mais susceptível de falha em caso de doença hepatocítica.

1. Captação: a bilirrubina é removida da albumina na superfície sinusoidal dos hepatócitos por um sistema de alta capacidade. É um sistema de transporte facilitado que permite equilibrar a concentração de bilirrubina dentro e fora do hepatócito. Como a bilirrubina que entra é logo ligada a proteínas chamadas ligandinas, a concentração de bilirrubina livre no citoplasma é sempre baixa, de modo que o equilíbrio é favorável à entrada de mais bilirrubina.
2. Conjugação: ocorre no retículo endoplasmático liso do hepatócito, catalisada pela enzima UDP-glicuronil-transferase, em 2 passos, formando primeiro monoglicuronato, depois diglicuronato, que é a forma predominante.
3. Secreção: é um processo de transporte ativo com consumo energético, e o passo limitante de todo o processo. Ocorre a nível da membrana do hepatócito que constitui a parede dos canalículos biliares. Quando este processo está diminuído, a bilirrubina que continua sendo conjugada no citoplasma do hepatócito não pode ser excretada na bile e termina por passar para o sangue, um processo chamado regurgitação. Normalmente toda bilirrubina excretada está na forma conjugada.

> Destino final da bilirrubina:

No íleo e intestino grosso , os glicuronatos são removidos por enzimas bacterianas (beta-glicuronidases), resultando os urobilinogênios, que são incolores. Estes são oxidados a compostos corados, as urobilinas ou estercobilinas, que dão cor às fezes. Parte da urobilina reabsorvida nos intestinos (ciclo enterohepático) é excretada na urina, dando-lhe cor amarela.

• Distúrbios relacionados a bilirrubina

1 - Icterícia pré-hepática - pode ocorrer devido a hemólise (destruição de hemácias).
2 - Icterícia hepática - pode ocorrer devido uma lesão no fígado como, por exemplo: cirrose.
3 - Icterícia pós-hepática - ocorre geralmente por alguma obstrução no momento da excreção da bilirrubina.

1. Icterícia pré-hepática:Pode ser decorrente de doença auto-imune, onde são produzidos anticorpos contra a membrana de eritrócitos, ocorrendo hemólise. A icterícia pré-hepática pode ser decorrente também de excesso de cobre no sangue, que leva a hemólise, isso é comum em ovinos que ingerem sal de bovino. A lise de hemácias (hemólise) também pode ser de corrente de um protozoário como a Babesia. Outra causa de hemólise pode ser devido a Leptospirose.
   Independente do motivo, a hemólise vai levar a uma superprodução de bilirrubina, a quantidade de bilirrubina não conjugada excede a capacidade do fígado de removê-la.
   Como há muita bilirrubina não conjugada para ser processada, nem toda bilirrubina conjugada que se forma é secretada para bile. Parte reflui para o sangue a partir dos próprios hepatócitos, aumentando os níveis séricos de bilirrubina conjugada.
   
2. Icterícia hepática: Ocorre devido uma lesão no fígado, como por exemplo nos casos de hepatites e cirroses.
   Em uma hepatite por vírus há lesão dos hepatócitos, envolvendo as três fases do metabolismo da bilirrubina. A secreção é o mais atingido. Em conseqüência, grande quantidade de bilirrubina conjugada entra no sangue. A bilirrubina não-conjugada também aumenta devido à redução da captação e conjugação.
   
3. Icterícia pós-hepática: As principais causas são cálculos biliares a nível do canal colédoco e tumores que comprimem as vias biliares extrahepáticas, como o carcinoma da cabeça do pâncreas.
   Uma colangiohepatite (inflamação do ducto biliar e do fígado) pode levar a icterícia pós-hepática, e essa inflamação pode ser decorrente de intoxicações bacterianas e plantas tóxicas.
   Outra causa deste tipo de icterícia é a obstrução dos canaliculos biliares por parasitas, como por exemplo a Fasciula hepática, esse parasita se multiplica e vive nos canalículos biliares. Também é comum ocorrer compressão dos ductos biliares devido neoplasia no fígado.

Imagem 1. Icterícia generalizada causada por Leptospirose.



Imagem 2. Icterícia generalizada causada por Leptospirose.



Imagem 3. Intoxicação por cobre em ovinos.



Imagem 4. Fígado ictérico e com focos de necrose.

• Hemossiderina

> Pigmento que possui molécula de ferro na sua composição, sendo também derivado das hemácias.

> Nos casos de anemia, se a quantidade de ferro está diminuída, pode ser a causa, não produzindo hemácias adequadamente.

> Avaliação de ferro se faz na medula óssea e no fígado
- Consegue-se mensurar a quantidade de ferro, tanto no fígado como na medula óssea, com um corante Azul da Prússia.

• Melanina

> Pigmento endógeno sendo mais importante na pele. É um pigmento produzido pelos melanócitos, que produzem esse pigmento a partir de um aminoácido Tirosina.

> Função da melanina: Absorver a radiação U. V. (ultravioleta) não deixando que afete o núcleo da célula, para que haja a quebra de bases no DNA, evitando assim que ocorra um erro genético do DNA e que essa célula venha a sofrer mitoses, pois, se isso ocorrer as outras células que irão originar dessa mitose nascerão com o erro genético do DNA, e com o tempo pode-se desenvolver uma neoplasia

> Localização normal da melanina:
- Tecido cutâneo (pele)
- Olho (retina, corpo ciliar, íris e coróide)
- Encéfalo (pia-máter) de ruminantes - dando a característica enegrecida da pia-máter.

> Alterações relacionadas com a melanina

- Melanose: É a deposição de melanina em uma localização anormal. São deposições de melanina nas serosas, particularmente nas meninges, pleura, cápsula do fígado, camada íntima da aorta.

- Melanoma: Produção excessiva de melanina, que está relacionada à um quadro neoplásico. Existem também, melanomas que não produzem nada de melanina, e isso é extremamente agressivo, a célula não consegue nem produzir melanina (esse melanoma é chamado de Melanoma Amelanócito).

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Patologia Geral - Alterações pós-morte

Morte somática

•Quando um individuo morre?
- Um individuo é considerado morto a partir do momento que ocorre morte cerebral.


1. Algor mortis (frior mortis)

- É o resfriamento do corpo
- Ocorre o resfriamento aproximadamente de 1ºC/hora
- Após 15-20 horas - equilíbrio com temperatura ambiente
- Ocorre o resfriamento primeiro dos membros e face, depois do tórax e em seguida o abdome.

> Fatores que influenciam
- Idade: individuo muito jovem ou muito velho resfria-se mais rápido, pois, não tem uma densidade boa do tecido adiposo.
- Panículo adiposo: quanto menos tecido adiposo, mais rápido irá perder calor. No carneiro a putrefação ocorre mais rápido porque ele retem mais calor dentro dele.
- Temperatura ambiente: influencia diretamente, temperatura mais baixa, resfria-se mais rápido.
- Circulação de ar: Locais fechados sem circulação de ar demoram mais para resfriar o corpo, em relação a um lugar com boa circulação.
- Líquidos: individuo que morre afogado, por exemplo, perde calor mais rápido.

2. Rigor mortis

- Os músculos ficam duros, contraídos
- Geralmente aparece 2 a 3 horas pós-morte
- Progride por até 12 horas
- Seqüência do rigor mortis: mandíbula -> região cervical -> tronco -> membros

- Mecanismo: no individuo vivo normal a actina e miosina vão estar ligadas, para ocorrer a contração do músculos e para isso a molécula de ATP é quebrada.
Com a morte do individuo, o ATP continua sendo utilizado por um determinado tempo, e quando acaba esse ATP a actina e miosina vão se ligar, não tendo mais ATP para a actina e miosina se desligar, o músculo então permanece contraído (ligação estável).
O pH do corpo então começa a cair, em torno de 5,0 a 5,5. Esse pH caí devido as bactérias da putrefação que produzem diversas substâncias, inclusive ácidos lático, butírico, etc. Com a queda do pH há o favorecimento da proliferação de bactérias láticas o que faz com que o pH caia ainda mais. A autólise então acontece com a combinação da queda do pH e a digestão das proteínas (e outras substancias) pelas bactérias saprófitas. O músculo então volta a ficar flácido.

- Fatores que influenciam:
•Idade: animal muito velho ou muito novo entra em rigor mortis mais rápido porque a reserva de ATP é menor.
•Doenças: algumas doenças o animal acaba de morrer e entra em rigor mortis, como por ex.: tétano, carbúnculo hemático (Clostridium sp.) e doenças caquetizantes.
•Temperatura: extremos (0º e 70º) leva ao rigor mortis instantâneo - 5º a 30º ocorre na ordem normal.

3. Livor mortis

- Nada mais é que manchas cadavéricas
- É observado Hipostase - congestão hipostática: é quando um individuo morre e fica virado de um único lado, então é comum devido a gravidade, o órgão ficar mais escuro porque o sangue ficou represado em um único lado. Até 12 horas esse sangue é "móvel".
- Ocorre devido a perda de tônus dos vasos

4. Putrefação

- É a auto-digestão de tecidos e órgãos (autólise)
- Ocorre devido a ação de bactérias saprófitas.
- Essas bactérias saprófitas estão normalmente no nosso TGI (Tratogastrointestinal), e após a morte elas passam a proliferar-se excessivamente.

Observa-se nas alterações pós-morte:
- Embebição biliar - manchas em volta da vesícula biliar;
- Manchas azuladas - esverdeadas;
- Eliminação de sangue por vias naturais;
- Despregueamento da mucosa gástrica;
- Amolecimento;
- Meteorismo - devido a proliferação bacteriana;
- Relaxamento dos esfíncteres - aumenta a pressão intra-abdominal e começa a expulsar as vísceras pelos esfíncteres.

As alterações pós-morte estão divididas em 4 períodos:
1. Período de coloração - alguns locais ficam mais escurecidos porque a hemoglobina é alterada.
2. Período gasoso.
3. Período liquefativo (ou coagulativo).
4. Período de esquelitização

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Patologia Geral - Necrose - Tipos especiais

Tipos:

> Necrose gordurosa
- Enzimática
- Traumática

> Gangrena
- Úmida
- Seca

• Necrose Gordurosa

> Enzimática:
- Ocorre no tecido adiposo peripancreático
- Ocorre digestão da gordura por ação de enzimas líticas
- Decorre de Pancreatite aguda: qualquer coisa que leve a inflamação do pâncreas pode levar a liberação de enzimas já ativas, que deveriam ser ativadas somente lá no intestino. O que pode acontecer é que essas enzimas podem ganhar a corrente sanguínea e digerir gordura em outros tecidos do corpo, principalmente no subcutâneo.
- Ocorre liberação de lipases e proteases

> Traumática:
- Ocorre no tecido subcutâneo
- Comum em gordura intramuscular do esterno (bovinos), e gordura peritonial (bovinos)

> Macroscopia
- Observa-se saponificação (fica parecendo sabão)
- Também é possivel observar pontos esbranquiçados, opacos, sólidos (parecidos com pingos de vela)

Imagem 1. (Imagem: Prof. Dr. Osimar Carvalho Sanches Profª. Dra. Leticia Yamasaki)


> Microscopia
- Focos necróticos (esteatonecrose)
- Contornos imprecisos dos adipócitos
- Pode haver reação inflamatória

Imagem 2. (Imagem: Prof. Dr. Osimar Carvalho Sanches / Profª. Dra. Leticia Yamasaki)

• Necrose Gangrenosa

> Úmida:
- Existe grande proliferação de microrganismos (bactérias saprófitas)
- Odor fétido (por causa das bactérias)
- Coloração escurecida ou negra
- O local necrosado apresenta-se frio e sem sensibilidade
- Pode haver bolhas de gás
- Necrose e putrefação ocorrem devido a ação de bactérias saprófitas (anaeróbias)
- Ocorre em locais de fácil acesso de bactérias, como por ex.: pele (extremidades), pulmões, intestino e glândula mamária

Imagem 3. (Imagem: Prof. Dr. Osimar Carvalho Sanches / Profª. Dra. Leticia Yamasaki)
 
> Seca:
- Ocorre desidratação do tecido necrosado
- A proliferação de bactérias saprófitas é baixa
- Ocorre "mumificação" (isso ocorre porque o tecido fica desidratado)
- Apresenta-se seca e endurecida
- Coloração negra - alteração hemoglobina
- Geralmente é bem delimitado
- É o processo natural do cordão umbilical dos mamiferos

- Na peste suína classica, tem a caracteristica de causar essa necrose gangrenosa seca na ponta da orelha.

Imagem 4. Necrose Gangrenosa Seca, peste suína classica. (Imagem: Prof. Dr. Osimar Carvalho Sanches / Profª. Dra. Leticia Yamasaki)

Conseqüências das Necroses
> As consequências da necrose, dependem da causa, extensão e do local onde ocorreu a necrose.

1. Absorção - pode ocorrer a fagocitose daquelas células mortas e serem eliminadas
2. Drenagem
   
3. Cicatriz fibrosa - no local onde tinha um tecido normal, o tecido morre e ocorre a formação de cicatriz fibrosa
4. Calcificação - um bom exemplo é no caso de cisticercose, e nesse caso quando calcifica resolve o problema.
5. Encistamento - no caso de malácia vai ocorrer o encistamento no local necrosado, mas é raro, pois, geralmente o animal não sobrevive
6. Úlcera - no local onde houve úlcera, não se forma um novo epitélio e sim uma cicatrização.

Depósitos de cálcio

• Calcificação distrófica

- Ocorre em tecidos necrosados, processos degenerativos senis e neoplasias

• Calcificação Metastática

> Deve-se ao aumento do Ca++ (calcio) circulante
- o que pode levar ao aumento do Ca++ circulante?

1. Hiperparatireoidismo: Aumenta a produção de calcitonina, aumentando a concentração de Ca++ circulante. Esse hiperparatireoidismo pode ser secundário, como no caso de alguma alteração renal. Se o rim não excreta o fósforo, ele fica retido no sangue e com isso aumenta sua concentração, em consequencia a isso o Ca++ também deve aumentar, ocorrendo deposição nos tecidos. O Ca++ aumenta para poder manter a relação que existe entre o Ca++ e o fosforo, essa relação é 2(ca++) : 1(fósforo).
2. Excesso de vitamina D
3. Aumento da mobilização do cálcio dos ossos
4. Doença renal crônica
5. Intoxicação por plantas (Solanum malacoxylon): essa planta tem um principio ativo muito parecido com a vitamina D, tendo uma maior absorção de Ca++ intestinal

> Observa-se deposição de Ca++ em alvéolos pulmonares, glândulas gástricas, túbulos e interstício renal, espaço intercostal, etc.

> Em animais que tem insuficiência renal crônica, os ossos intercostais ficam parecendo borracha e em casos mais grave isso ocorre na mandíbula, porque o Ca++ é retirado desses locais e depositado em outros lugares.

Macroscopicamente
- Observa-se grânulos brancos (parecido com areia)
- Massas branco-amareladas de consistência pétrea

Microscopicamente
- Com a utilização do corante HE observa-se uma coloração azul intenso

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Patologia Geral - Necrose

NecroseDefinição:
- Morte celular
- É uma lesão celular irreversível
- Ocorre alterações bioquímicas e morfológicas

Mecanismos de morte celular:
- Hipóxia e anóxia
- Agentes químicos e físicos
- Agentes infecciosos
- Sistema imune

Tipos de Necrose:
> Padrões morfológicos:
- Coagulativa
- Liquefativa
- Caseosa

• Necrose Coagulativa

- É o tipo de necrose mais comum

Macroscopicamente:
- Apresenta uma área pálida, amarelada;
- Consistência firme;
- Sem brilho;
- Possui limites precisos;
- Pode apresentar uma forma irregular ou triangular (principalmente rim);
- É chamada de "necrose isquêmica".

Microscopicamente:
- Observa-se que a arquitetura tecidual é preservada: preservação da arquitetura tecidual quer dizer que as células que morreram ainda apresentam a forma do órgão normal (isso é o que diferencia das outras necroses)
- Ocorre alterações morfológicas do núcleo: Picnose (núcleo "pontiforme", a única coisa que se pode ver é um ponto de cromatina condensada), Cariorrexe (é a fragmentação do núcleo, ele fica em pedaços livres no citoplasma), Cariólise (é a lise do núcleo, ele se dissolve no citoplasma).

Causas:
- Isquemia
- Hipóxia prlongada
- Alguns tóxicos
- Queimaduras leves (calor, raios x)

• Necrose Liquefativa

- A área necrótica apresenta uma consistência amolecida
- Ocorre a ação de enzimas hidrolíticas:

1. Autólise: A célula morre por ações enzimáticas próprias, ou seja, as próprias enzimas acabam matando a célula.
2. Heterólise: O neutrófilo sai do vaso, fica no tecido e acaba morrendo, a célula então se rompe e libera enzimas que vão afetar outras células vizinhas.

> nos dois tipos ocorre a formação de pus.

- Observa-se a formação de exudato purulento

1. Abscesso: ocorre quando tem uma área de necrose liquefativa, quando tem uma capsula de tecido conjuntivo circulando, ou seja, delimitando.
2. Flegmão: ocorre no subcutâneo, e não tem uma capsula delimitando. É comum em gatos.
3. Empiema: é quando existe formação purulenta em uma cavidade pré-formada. Ex.: na bexiga.

- Malácia -> SNC (Sistema Nervoso Central)
A málacia seria uma exceção pelo fato de não ocorrer a formação de pus. Necrose liquefativa de SNC pode ser por hipóxia ou tóxicos e nesses casos é não inflamatória (não há neutrófilos degenerados e mortos e nem pus) e pode também ser inflamatória nos casos de infecção bacteriana (meningite, abcessos, ...)


Causas:
- Substâncias tóxicas
- Toxinas bacterianas
- Isquemia (SNC)

Microscopicamente:
- Observa- se a perda da arquitetura tecidual
- Presença de neutrófilos degenerados e mortos
- Massa amorfa - pus

• Necrose Caseosa

- Semelhante a queijo branco fresco (caseum)
- Apresenta uma Massa amorfa, esbranquiçada ou acinzentada, sem brilho, consistência pastosa ou firme, friável e seca.
- Pode haver focos de calcificação (quando faz um corte com a faca ela range)
- Possui limites precisos (significa que existe um foco de necrose e em volta existe uma organização celular)

Microscopicamente:
- Observa-se a perda da aquitetura tecidual
- Mistura de lipídios e proteínas coagulados
Observa-se uma massa eosinofílica, aglomerado de material granular amorfo e GRANULOMA.

Causas:
- Mycobacterium tuberculosis
- Mycobacterium bovis
- Linfadenite caseosa dos ovinos
- Paracocidioidomicose
- Granulomas

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Patologia Geral - Degenerações

É caracterizada por injúria celular reversível, diferente da necrose que é caracterizada por injúria celular irreversível.

> São fatores que causem alterações do metabolismo celular ou tissular, usualmente reversíveis, ocorrendo perda da habilidade de manter o estado de homeostase normal ou adaptado.

Classificação:
- Os processos degenerativos podem ser agrupados e classificados de acordo com a natureza química da substância que se acumula na célula e/ou interstício lesados.

• Degeneração hidrópica

- Acúmulo intracelular de água, conseqüência de desequilíbrios no controle do gradiente osmótico na membrana citoplasmática e nos mecanismos de absorção e eliminação de água e eletrólitos intracelulares.

> Tumefação turva: é o processo inicial da degeneração hidrópica. Possui um aspecto homogêneo.

> Degeneração vacuolar: Processo mais avançado da tumefação turva. Observa-se formação de vacúolos intracitoplasmáticos mal delimitados (citoplasma "rendilhado").

> Causas:
- Hipóxia,
- Infecções bacterianas e virais,
- Hipertermia,
- Intoxicações endógenas e exógenas,
- Etc...

> Mecanismo:
- A diminuição de O2 leva a diminuição da respiração mitocondrial, reduzindo a produção de ATP: com isso irá reduzir a atividade da bomba de Na/k, com aumento de Na+ e H2O e diminuição de K+; com isso diminui a síntese e reciclagem de fosfolípidios, ocorrendo a perda de fosfolípidios e da integridade da membrana com aumento de Ca++ e conseqüentemente, ativação de enzimas líticas como por exemplo fosfolipases, proteases, ATPases e Endonucleases; Ocorre o aumento da respiração anaeróbica, com aumento de lactatos e redução do pH (na presença do pH ácido irá ocorrer uma acidofilia citoplasmática com perda dos grânulos da matriz, ocorrendo condensação da cromatina nuclear).

> Características microscópicas:

1. Observa-se o aumento do volume celular, com alterações da proporção citoplasma/núcleo e vacuolização citoplasmática.
2. A água se encontra compartimentalizada e, de acordo com a distenção pode ocasionar ruptura celular (e isso é a base para a formação de vesículas nas viroses epiteliotrópicas vesiculares).
3. Os vacúolos aumentam de volume, frequência e intensidade de acordo com o estágio da lesão.

• Degeneração gordurosa

> Conceito:
- Acúmulo anormal reversível de lipídios no citoplasma de células parenquimatosas (principalmente de túbulos renais, hepatócitos, e fibras do miocárdio - células que normalmente metabolizam muita gordura) onde normalmente lipídios não seriam evidenciados histologicamente, formando vacúolos (pequenos e múltiplos ou único e volumoso) em conseqüência de desequilíbrios na síntese, utilização ou mobilização dos lipídios.

- A degeneração gordurosa é mais comum no fígado, mas pode ser observada também nos músculos esqueléticos e pâncreas, só que com bem menos freqüência. Também pode ser observada em outros locais além destes descritos anteriormente. A degeneração gordurosa é classificada como Esteatose.

> Causas:

• Esteatose miocardíaca:

- Intoxicações, leucemias, anemia aplásica, difteria, etc...

• Esteatose renal:

- Hiperlipemias, intoxicações principalmente por tetracloreto de carbono (Cl4C) e plantas tóxicas.

• Esteatose hepática (lembrar do mecanismo de metabolização das gorduras nos hepatócitos, que é o seguinte: o Ácido Graxo é oxidado e transformado em lipídios, depois vai para o retículo endoplasmático onde irá se acoplar em proteínas para sair do hepatócito, indo para outras células...)

1. Supressão da síntese proteica
   > O que pode levar a isso:
   - Não formação de proteína - não ocorrendo a liberação de TG (triglicerideos)
   - Desnutrição
   - Produtos tóxicos (CCl4 - forma radicais livres que destroem membranas de RE)
   - Aflatoxina - liga-se ao DNA nuclear e interfere na síntese de proteínas
2. Supressão da oxidação de AG
   > O que pode levar a isso:
   - Hipóxia
   - A diminuição de O2 leva a uma redução da fosfoliração oxidativa, conseqüentemente a uma diminuição de ATP
   - Hepatócitos mais afetados: região centrolobular (periacinar), pois, o O2 chega primeiro na região do espaço porta, e só depois chega a região centrolobular.
3. Excesso de AG
   > O que pode levar a isso:
   - Dieta rica em lipídios, como por exemplo: Foie grass (patê de fígado de ganso)
4. Mobilização excessiva do tecido adiposo
   > O que pode levar a isso:
   - Inanição (redução de lipídio e proteínas)
   - Desequilíbrio energético (vacas em alta produção leiteira)
   - Diabetes mellitus

> Todo animal que se alimentar com excesso de gordura, irá desenvolver degeneração gordurosa.
> Ovelhas que tem parto gemelar, podem desenvolver degeneração gordurosa no pós-parto imediato, porque irá produzir uma quantidade muito grande de leite, tudo de uma vez e a ovelha pode ser levada a morte. O leite de ovelha é rico em gordura.
> O felino se ficar muito tempo sem se alimentar pode desenvolver esteatose hepática.

> Mas como o felino pode desenvolver esteatose hepática se ficar muito tempo sem se alimentar, qual o processo?
- Essa condição de esteatose hepática acontece quando o felino tem uma reserva de gorduras pelo menos razoável e fica em anorexia (sem se alimentar). O que ocorre é uma mobilização excessiva do tecido adiposo de reserva desse animal, a gordura chega em quantidade muito maior do que o fígado consegue processar/metabolizar e então essa gordura acumula no citoplasma dos hepatócitos.

Características macroscópicas:

- As modificações no volume e coloração do órgão afetado dependerão da causa da esteatose e da quantidade de lipídeo acumulado.

- Geralmente ocorre aumento de volume, diminuição da consistência (órgão mais pastoso), aumento da friabilidade e amarelamento, além da presença de gorduras emulsionadas na faca ao corte.

- No fígado: aumento de volume e peso com bordas abauladas e consistência amolecida, coloração amarelada, superfície externa lisa e brilhante, e superfície de corte untuosa, sem marcação lobular.

- No coração: afeta principalmente os músculos papilares, determinando o aparecimento de listas amareladas ("tipo coração tigrado") quando focal. Todo amarelado e flácido quando difusa.

- Nos rins: aumento de volume, palidez e amarelamento.

Características microscópicas:

- Vacuolização citoplasmática (vacúolos bem delimitados)

- No processamento de rotina ( e utilizando-se de HE), o álcool e o xilol dissolvem os lipídeos tornando o lipossomo um vacúolo vazio (espaço claro = imagem negativa do lipídeo).
- Nos hepatócitos: vacúolos pequenos e múltiplos (fase mais precoce) que podem se coalescer formando um único e volumoso, deslocando o núcleo para a periferia ("célula em anel de sinete").

- Quando afetado a região periportal e justasinusoidal, não tem significado ou está associado à tóxicos; quando periacinar ("centrolobular") decorre geralmente de hipóxia e quando panlobular é causada principalmente pela diabete canina e acetonemia bovina.

- No epitélio dos túbulos renais e nas fibras do miocárdio (entre miofibrilas): geralmente observa-se vacúolos pequenos e múltiplos.

- A esteatose é quase sempre precedida de tumefação celular e as vezes ocorre simultaneamente com essa e com necrose.

• Degeneração Hialina

Conceito:
- Acúmulo intracelular de material de natureza protéica, conferindo às células e tecidos afetados um aspecto hialino [ grego = "hyalos" = vítreo, claro, homogêneo, translúcido, amorfo, denso, eosinofílico e refringente].

Causas:
- Corpúsculos de inclusão celular
- Aflatoxina: alteração de DNA e síntese de proteínas anormais
- Catara senil
- Acúmulo excessivo de proteínas normais
- Acúmulo de proteínas nas células de epitélio tubular renal na proteinúria
- Células das vilosidades intestinais do intestino delgado no recém nascido aleitado com colostro
- Corpúsculos de inclusão viral

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Patologia Geral - Mecanismos de injúria celular

A célula:
- Membrana citoplasmática
- Organelas celulares

1. Mitocôndrias: responsável pela produção de ATP (para produzir ATP, precisa de O2 e glicose).
2. Retículo Endoplasmático Rugoso e Liso: síntese de proteínas.
3. Lisossomos: acumulam enzimas digestivas no seu interior.

- Núcleo - DNA: molécula que possui a informação genética

Mecanismos de equilíbrio:

• Respiração celular: para que ocorra a respiração celular é necessário que ocorra a fosforilação oxidativa, que é dependente de O2.
• Bomba de Na/k: é um processo ativo, e há gasto de ATP.
• Síntese Protéica: para que ocorra a síntese protéica é necessário que ocorra os processos de transcrição e tradução.
• Níveis de Cálcio: é maior no meio extracelular e menor no meio intracelular.

Relação célula-injúria:
> A resposta à lesão depende do tipo, intensidade e duração do estímulo.
> As conseqüências da injúria dependem do tipo, estado e adaptabilidade da célula.
> O comprometimento de algum sistema celular produz efeitos secundários generalizados.
> A partir de uma injúria, a célula irá sofrer alterações bioquímicas e depois de um tempo alterações morfológicas.
> A falta de O2 é um estimulo injurioso generalizado.

Causas de injúria celular:
> Hipóxia e Anóxia
> Agentes físicos
> Agentes químicos
> Agentes infecciosos
> Reações imunes
> Distúrbios genéticos
> Desequilíbrios nutricionais


Hopóxia e anóxia:

• Hipóxia: é o decréscimo de O2 para a célula.
• Anóxia: é a ausência total de O2 para a célula (altamente injuriante).

> A falta de oxigênio leva ao decréscimo da fosforilação oxidativa mitocondrial, diminuindo a produção de ATP. Com isso irá ocorrer uma diminuição de todos os mecanismos celulares dependentes de energia:

1. Diminuição da atividade da bomba de Na/K.- Ocorrendo influxo de Na(sódio) e água

- Consequentemente ocasionando edema celular (principalmente no reticulo endoplasmático(RE) e mitocôndria).
- O Na se liga em 2 moléculas de água, e entra para dentro da célula ocorrendo edema celular. Como a água começa a entrar primeiro no RE e na mitocôndria, irá ocorrer uma diminuição da síntese protéica e uma redução da produção de ATP

2. Glicólise anaeróbica

- Na ausencia de O2 vai ativar a via de glicólise anaeróbica, e com isso ocorre uma produção muito grande de ácido lático, ocorrendo uma redução do PH. Na presença do pH ácido a cromatina começa a se condensar muito (ficando embaralhada), não ocorrendo os processos de transcrição, tradução e síntese de uma proteína. Para reações enzimáticas normais seria necessário um pH neutro.

3. Desacoplamento dos ribossomos

- Os ribossomos se desacoplam do RE e os polissomos tendem a se desagregar. Ocorrendo uma queda de síntese protéica, e consequentemente uma deposição de lipídeos, pois, sem proteína o lipídeo acumula e não sai de dentro da célula.

4. Diminuição da síntese de ATP

- Na diminuição da síntese de ATP vai ocorrer um acúmulo de FADH e NADH2, devido a redução da atividade do ciclo de Krens, proporcionando também um aumento de acetil CoA.

Dano ao DNA celular:
- Quando ocorre um dano ao DNA celular, o mecanismo de síntese protéica (transcrição -> tradução -> Proteína) é prejudicado, ocasionando:

1. Uma não produção de proteínas
2. Formação de proteínas defeituosas - anômalas
3. Formação de proteínas nocivas
4. Neoplasias

Acúmulo de radicais livres:
- Radicais livres (RL) são moléculas que apresentam elétrons não-emparelhados na órbita externa do átomo.
- São reativos a qualquer outro tipo de molécula: lipídeos, proteínas e ácidos nucléicos.
- Podem iniciar reações em cadeia com a formação de novos radicais livres.
- São gerados de reaçoes de oxidorredução, com participação do oxigênio.
- Essas moléculas (RL) são geradas a todo tempo, mas em situações normais elas são neutralizadas.
- Em alguns casos esses RL podem ser produzidos em excesso, acumular e deixarem de ser neutralizados, e com isso é gerado o Stress oxidativo.
- Exemplo de RL: O2-*, OH*, CCL3*.

Mecanismo celulares de inativação:

1. Antioxidantes
- Bloqueiam a formação ou promovem inativação dos RL.
- Exemplo de antioxidantes: Vit. E, Vit. C e SOD (sorbitol desidrogenase) que é gerado pela própria célula.

2. Mecanismos enzimáticos
- Catalase
- Superóxido dismutase
- Glutation peroxidase

Efeitos dos radicais livres na injúria celular:

1. Degradação de fosfolipídios de membrana

- Ocorre degradação de fosfolipídios de membrana plasmática e de organelas - OH*
- A interação é instável e altamente reativa
- Promove uma reação em cadeia autocatalítica (propagação)
- É uma lesão celular grave

2. Modificação oxidativa de proteínas

- Oxidação de aminoácidos - pontes dissulfeto
- Fragmentação de proteínas

3. Lesão ao DNA

- Ocorre uma reação com a Timina, ou seja, nos pontos do DNA com a timina, passa a ser fragmentado.
- Ocorre em DNA nuclear e mitocondrial.

Influxo de cálcio:
> O Ca+ é um importante mediador da injúria celular. Quando entra Ca+ suficiente para ser depositado na mitocôndria, ocorre a morte da célula.
> Concentração de Ca+ citoplasmática é menor que 1µmol (presente principalmente na mitocôndria eRE). A concentração de Ca+ extracelular é = 1,3mmol.
> Essa concentração de Ca+ é modulada pelos canais de Ca+ ATP dependente
> O aumento da concentração de Ca+ ativa enzimas que deveriam estar inativadas, como:
- ATPases
- Fosfolipases
- Proteases
- Endonucleases - participa do processo de reparação do DNA. No aumento da concentração de Ca+, essa enzima começa a fragmentar o DNA.

Permeabilidade de membrana:
> Perda da capacidade seletiva
- Ocorre na mitocôndria, membrana plasmática e outras organelas
- O resultado dessa injúria leva a uma diminuição do ATP, Aumento de Ca+, e aumento de RL consequentemente.
> Fatores que podem levar a uma lesão direta de membrana:
- Toxinas bacterianas
- Proteínas virais
- Sistema complemento
- Vários agentes físicos e químicos

Lesão reversível e irreversível:
> Quando a injúria é retirada, ocorre o retorno da homeostasia. Isso é uma lesão reversível.
> Quando a injúria é excessiva ou persistente, e não consegue retirar o estimulo injurioso levando a morte celular, isso é uma lesão irreversível. Um bom exemplo disso é quando ocorre a deposição de Ca+ na mitocôndria, que vai acabar selando a morte da célula.

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